Հեղափոխական հեռանկարային ուսումնասիրություն. ՊՇՌ-ի վրա հիմնված արյան ctDNA մեթիլացման տեխնոլոգիան բացում է հաստ աղիքի քաղցկեղի բազմադեղային ռենտգենյան հետազոտության նոր դարաշրջան

Վերջերս JAMA Oncology-ն (IF 33.012) հրապարակեց կարևոր հետազոտության արդյունք [1], որը կազմվել է Ֆուդանի համալսարանի քաղցկեղի հիվանդանոցի պրոֆեսոր Ցայ Գուո-րինգի և Շանհայի Ջիաո Տոնգի համալսարանի բժշկական դպրոցի Ռենջի հիվանդանոցի պրոֆեսոր Վան Ցզինի թիմի կողմից՝ KUNYUAN BIOLOGY-ի հետ համագործակցությամբ. «Մոլեկուլային մնացորդային հիվանդության վաղ հայտնաբերում և I-III փուլի հաստ աղիքի քաղցկեղի ռիսկի շերտավորում՝ շրջանառվող ուռուցքային ԴՆԹ-ի մեթիլացման և ռիսկի շերտավորման միջոցով» թեմայով։ Այս ուսումնասիրությունը աշխարհում առաջին բազմակենտրոն ուսումնասիրությունն է, որը կիրառում է ՊՇՌ-ի վրա հիմնված արյան ctDNA բազմագենային մեթիլացման տեխնոլոգիան հաստ աղիքի քաղցկեղի կրկնության կանխատեսման և կրկնության մոնիթորինգի համար՝ ապահովելով ավելի ծախսարդյունավետ տեխնիկական ուղի և լուծում՝ համեմատած առկա բազմակի ռեակտիվ ռեցիդիվ հայտնաբերման տեխնոլոգիական մեթոդների հետ, որը, ինչպես սպասվում է, զգալիորեն կբարելավի հաստ աղիքի քաղցկեղի կրկնության կանխատեսման և մոնիթորինգի կլինիկական կիրառումը, ինչպես նաև զգալիորեն կբարելավի հիվանդների գոյատևումը և կյանքի որակը։ Ուսումնասիրությունը բարձր գնահատականի է արժանացել նաև ամսագրի և դրա խմբագիրների կողմից և ներառվել է այս համարի հիմնական առաջարկությունների ցանկում, իսկ այն գրախոսելու համար հրավիրվել են Իսպանիայից պրոֆեսոր Խուան Ռուիս-Բանյոբրեն և Միացյալ Նահանգներից պրոֆեսոր Աջայ Գոելը: Ուսումնասիրության մասին լուսաբանել է նաև GenomeWeb-ը՝ Միացյալ Նահանգների առաջատար կենսաբժշկական լրատվամիջոցը:

Հաստ աղիքի քաղցկեղը (ՀՀՔ) Չինաստանում ստամոքս-աղիքային համակարգի տարածված չարորակ ուռուցք է: Քաղցկեղի հետազոտությունների միջազգային գործակալության (IARC) 2020 թվականի տվյալները ցույց են տալիս, որ Չինաստանում 555,000 նոր դեպք է գրանցվել աշխարհի մոտ 1/3-ում, որի տարածվածության մակարդակը Չինաստանում երկրորդ տեղն է զբաղեցնում տարածված քաղցկեղների շարքում. 286,000 մահը կազմում է աշխարհի մոտ 1/3-ը, որը Չինաստանում քաղցկեղից մահացության հինգերորդ ամենատարածված պատճառն է: Չինաստանում մահվան հինգերորդ պատճառը: Հատկանշական է, որ ախտորոշված ​​հիվանդների շրջանում TNM I, II, III և IV փուլերը կազմում են համապատասխանաբար 18.6%, 42.5%, 30.7% և 8.2%: Հիվանդների ավելի քան 80%-ը գտնվում են միջին և ուշ փուլերում, և նրանց 44%-ը ունի լյարդի և թոքերի միաժամանակյա կամ հետերոքրոն հեռավոր մետաստազներ, որոնք լրջորեն ազդում են գոյատևման ժամկետի վրա, վտանգում են մեր բնակիչների առողջությունը և առաջացնում ծանր սոցիալական և տնտեսական բեռ: Ազգային քաղցկեղի կենտրոնի վիճակագրության համաձայն՝ Չինաստանում հաստ աղիքի քաղցկեղի բուժման արժեքի միջին տարեկան աճը կազմում է մոտ 6.9%-ից մինչև 9.2%, իսկ հիվանդների անձնական առողջապահական ծախսերը ախտորոշումից հետո մեկ տարվա ընթացքում կարող են կազմել ընտանիքի եկամտի 60%-ը։ Քաղցկեղով հիվանդները տառապում են հիվանդությունից և գտնվում են մեծ տնտեսական ճնշման տակ [2]:
Հաստ աղիքի քաղցկեղի ախտահարումների իննսուն տոկոսը կարող է հեռացվել վիրաբուժական եղանակով, և որքան վաղ է հայտնաբերվում ուռուցքը, այնքան բարձր է ռադիկալ վիրաբուժական հեռացումից հետո հնգամյա գոյատևման մակարդակը, սակայն ռադիկալ հեռացումից հետո կրկնության ընդհանուր մակարդակը դեռևս մոտ 30% է: Չինաստանի բնակչության շրջանում հաստ աղիքի քաղցկեղի հնգամյա գոյատևման մակարդակները համապատասխանաբար կազմում են 90.1%, 72.6%, 53.8% և 10.4%՝ I, II, III և IV փուլերի համար:
Նվազագույն մնացորդային հիվանդությունը (ՆՄՀ) ռադիկալ բուժումից հետո ուռուցքի կրկնության հիմնական պատճառն է: Վերջին տարիներին պինդ ուռուցքների ՆՄՀ հայտնաբերման տեխնոլոգիան արագ զարգացել է, և մի շարք ծանրակշիռ դիտողական և միջամտական ​​ուսումնասիրություններ հաստատել են, որ հետվիրահատական ​​ՆՄՀ կարգավիճակը կարող է ցույց տալ հաստ աղիքի քաղցկեղի հետվիրահատական ​​կրկնության ռիսկը: ctDNA թեստավորումն ունի ոչ ինվազիվ լինելու, պարզ, արագ, նմուշի բարձր մատչելիությամբ և ուռուցքի տարասեռությունը հաղթահարելու առավելությունները:
ԱՄՆ-ի NCCN-ի հաստ աղիքի քաղցկեղի ուղեցույցներում և չինական CSCO-ի հաստ աղիքի քաղցկեղի ուղեցույցներում նշվում է, որ հաստ աղիքի քաղցկեղի դեպքում հետվիրահատական ​​կրկնության ռիսկի որոշման և օժանդակ քիմիաթերապիայի ընտրության համար ctDNA թեստավորումը կարող է տրամադրել կանխատեսողական և կանխատեսողական տեղեկատվություն՝ II կամ III փուլի հաստ աղիքի քաղցկեղով հիվանդների համար օժանդակ բուժման որոշումներ կայացնելու համար: Այնուամենայնիվ, առկա ուսումնասիրությունների մեծ մասը կենտրոնանում է ctDNA մուտացիաների վրա, որոնք հիմնված են բարձր թողունակության հաջորդականության տեխնոլոգիայի (NGS) վրա, որն ունի բարդ գործընթաց, երկար նախապատրաստման ժամանակ և բարձր արժեք [3], ընդհանրացման փոքր-ինչ պակասով և քաղցկեղով հիվանդների շրջանում ցածր տարածվածությամբ:
III փուլի հաստ աղիքի քաղցկեղով հիվանդների դեպքում NGS-ի վրա հիմնված ctDNA դինամիկ մոնիթորինգը մեկ այցելության համար արժե մինչև 10,000 դոլար և պահանջում է մինչև երկու շաբաթ սպասման ժամանակահատված: Այս ուսումնասիրության մեջ ներառված բազմագենային մեթիլացման թեստի՝ ColonAiQ®-ի միջոցով հիվանդները կարող են դինամիկ ctDNA մոնիթորինգ անցկացնել արժեքի մեկ տասներորդով և ստանալ արդյունքը ընդամենը երկու օրվա ընթացքում:
Չինաստանում ամեն տարի հաստ աղիքի քաղցկեղի 560,000 նոր դեպքերի համաձայն, կլինիկական հիվանդները, որոնք հիմնականում ունեն II-III փուլի հաստ աղիքի քաղցկեղ (մասնաբաժինը կազմում է մոտ 70%), ունեն դինամիկ մոնիթորինգի ավելի հրատապ պահանջարկ, այդ դեպքում հաստ աղիքի քաղցկեղի բազմադեղնաբուժության դինամիկ մոնիթորինգի շուկայի ծավալը ամեն տարի հասնում է միլիոնավոր մարդկանց։
Կարելի է տեսնել, որ հետազոտության արդյունքները կարևոր գիտական ​​և գործնական նշանակություն ունեն: Մեծածավալ հեռանկարային կլինիկական ուսումնասիրությունների միջոցով հաստատվել է, որ ՊՇՌ-ի վրա հիմնված արյան ctDNA բազմագենային մեթիլացման տեխնոլոգիան կարող է օգտագործվել հաստ աղիքի քաղցկեղի կրկնության կանխատեսման և կրկնության մոնիթորինգի համար՝ ինչպես զգայունությամբ, ժամանակին, այնպես էլ ծախսարդյունավետությամբ, ինչը հնարավորություն է տալիս ճշգրիտ բժշկությանը օգուտ բերել ավելի շատ քաղցկեղով հիվանդների: Ուսումնասիրությունը հիմնված է ColonAiQ®-ի վրա, որը KUNY-ի կողմից մշակված հաստ աղիքի քաղցկեղի բազմագենային մեթիլացման թեստ է, որի կլինիկական կիրառման արժեքը վաղ սկրինինգի և ախտորոշման մեջ հաստատվել է կենտրոնական կլինիկական ուսումնասիրությամբ:
«Գաստրոէնտերոլոգիա» (IF33.88) ամսագիրը, որը 2021 թվականին ստամոքս-աղիքային հիվանդությունների ոլորտի առաջատար միջազգային ամսագիրն էր, հրապարակել է Ֆուդանի համալսարանի Չժոնգշան հիվանդանոցի, Ֆուդանի համալսարանի քաղցկեղի հիվանդանոցի և այլ հեղինակավոր բժշկական հաստատությունների կողմից KUNYAN Biological-ի հետ համատեղ իրականացված բազմակենտրոն հետազոտությունների արդյունքները, որոնք հաստատել են ColonAiQ® ChangAiQ®-ի գերազանց արդյունավետությունը հաստ աղիքի քաղցկեղի վաղ սկրինինգի և վաղ ախտորոշման գործում, և սկզբնապես ուսումնասիրել է հաստ աղիքի քաղցկեղի կանխատեսման մոնիթորինգի մեջ դրա կիրառման ներուժը։

I-III փուլի հաստ աղիքի քաղցկեղի դեպքում ctDNA մեթիլացման կլինիկական կիրառումը ռիսկի շերտավորման, բուժման որոշումների կայացման ուղղորդման և վաղ կրկնության մոնիթորինգի մեջ հետագա վավերացման համար հետազոտական ​​​​խումբը ընդգրկել է I-III փուլի հաստ աղիքի քաղցկեղով 299 հիվանդի, որոնք ենթարկվել են արմատական ​​​​վիրահատության, և արյան նմուշներ են հավաքվել յուրաքանչյուր հետազոտման կետում (երեք ամիս ընդմիջումներով) վիրահատությունից մեկ շաբաթվա ընթացքում, վիրահատությունից մեկ ամիս անց, ինչպես նաև հետվիրահատական ​​​​ադյուվանտ թերապիայի ընթացքում՝ դինամիկ արյան ctDNA թեստավորման համար։
Նախ, պարզվեց, որ ctDNA թեստավորումը կարող է կանխատեսել հաստ աղիքի քաղցկեղով հիվանդների մոտ կրկնության ռիսկը վաղ փուլում՝ թե՛ նախավիրահատական, թե՛ հետվիրահատական ​​վաղ շրջանում: Վիրահատությունից առաջ ctDNA-դրական հիվանդների մոտ հետվիրահատական ​​կրկնության ավելի բարձր հավանականություն կար, քան նախավիրահատական ​​ctDNA-բացասական հիվանդների մոտ (22.0% > 4.7%): Վաղ հետվիրահատական ​​ctDNA թեստավորումը դեռևս կանխատեսում էր կրկնության ռիսկը. ռադիկալ հեռացումից մեկ ամիս անց ctDNA-դրական հիվանդների մոտ կրկնության հավանականությունը 17.5 անգամ ավելի մեծ էր, քան բացասական հիվանդների մոտ. թիմը նաև պարզեց, որ ctDNA և CEA թեստավորման համադրությունը փոքր-ինչ բարելավել է կրկնության հայտնաբերման արդյունավետությունը (AUC=0.849), սակայն տարբերությունը նշանակալի չէր միայն ctDNA թեստավորման (AUC=0.839) համեմատ:
Կլինիկական փուլավորումը ռիսկի գործոնների հետ միասին ներկայումս քաղցկեղով հիվանդների ռիսկի շերտավորման հիմնական հիմքն է, և ներկայիս մոդելում հիվանդների մեծ մասը դեռևս կրկնվում է [4], և կա ավելի լավ շերտավորման գործիքների անհապաղ անհրաժեշտություն, քանի որ կլինիկայում համակեցության մեջ են գտնվում ինչպես չափազանց, այնպես էլ թերբուժումը: Դրա հիման վրա թիմը III փուլի հաստ աղիքի քաղցկեղով հիվանդներին դասակարգել է տարբեր ենթախմբերի՝ հիմնվելով կլինիկական կրկնության ռիսկի գնահատման (բարձր ռիսկ (T4/N2) և ցածր ռիսկ (T1-3N1)) և օժանդակ բուժման ժամանակահատվածի (3/6 ամիս) վրա: Վերլուծությունը պարզել է, որ ctDNA-դրական հիվանդների բարձր ռիսկի ենթախմբի հիվանդները ունեցել են կրկնության ավելի ցածր մակարդակ, եթե ստացել են վեց ամիս օժանդակ թերապիա. ctDNA-դրական հիվանդների ցածր ռիսկի ենթախմբում օժանդակ բուժման ցիկլի և հիվանդների արդյունքների միջև էական տարբերություն չի եղել. մինչդեռ ctDNA-բացասական հիվանդները ունեցել են զգալիորեն ավելի լավ կանխատեսում, քան ctDNA-դրական հիվանդները և հետվիրահատական ​​ավելի երկար կրկնությունից զերծ ժամանակահատված (RFS): I փուլի և II փուլի ցածր ռիսկի հաստ աղիքի քաղցկեղ։ Բոլոր ctDNA-բացասական հիվանդների մոտ երկու տարվա ընթացքում կրկնություն չի եղել, հետևաբար, ctDNA-ի ինտեգրումը կլինիկական առանձնահատկությունների հետ, ենթադրվում է, որ կնպաստի ռիսկի շերտավորմանը և ավելի լավ կկանխատեսի կրկնությունը։

Նկար 1. Պլազմային ctDNA վերլուծություն POM1-ում՝ հաստ աղիքի քաղցկեղի կրկնության վաղ հայտնաբերման համար
Դինամիկ ctDNA թեստավորման հետագա արդյունքները ցույց տվեցին, որ կրկնության ռիսկը զգալիորեն ավելի բարձր էր դրական դինամիկ ctDNA թեստավորում ունեցող հիվանդների մոտ, քան բացասական ctDNA ունեցող հիվանդների մոտ՝ վերջնական բուժումից հետո (ռադիկալ վիրահատությունից + օժանդակ թերապիայից հետո) հիվանդության կրկնության մոնիթորինգի փուլում (Նկար 3ACD), և որ ctDNA-ն կարող է ցույց տալ ուռուցքի կրկնությունը մինչև 20 ամիս ավելի վաղ, քան պատկերագրական հետազոտությունը (Նկար 3B), ինչը հնարավորություն է տալիս վաղ հայտնաբերել հիվանդության կրկնությունը և ժամանակին միջամտել։

Նկար 2. ctDNA վերլուծություն՝ հիմնված երկայնական կոհորտի վրա՝ հաստ աղիքի քաղցկեղի կրկնության հայտնաբերման համար

«Հաստ աղիքի քաղցկեղի վերաբերյալ բազմաթիվ տրանսլյացիոն բժշկության ուսումնասիրություններ առաջատար են այս ոլորտում, մասնավորապես՝ ctDNA-ի վրա հիմնված բազմակի վերականգնողական հետազոտությունը ցույց է տալիս հաստ աղիքի քաղցկեղով հիվանդների հետվիրահատական ​​կառավարումը բարելավելու մեծ ներուժ՝ հնարավորություն տալով տարբերակել կրկնության ռիսկը, ուղղորդել բուժման որոշումները և վաղ կրկնության մոնիթորինգը»։

ԴՆԹ մեթիլացումը որպես նորարարական MRD մարկեր ընտրելու առավելությունը մուտացիաների հայտնաբերման համեմատ այն է, որ այն չի պահանջում ուռուցքային հյուսվածքների ամբողջ գենոմի հաջորդականության սկրինինգ, ուղղակիորեն օգտագործվում է արյան անալիզների համար և խուսափում է կեղծ դրական արդյունքներից՝ նորմալ հյուսվածքներից, բարորակ հիվանդություններից և կլոնային արյունաստեղծումից առաջացող սոմատիկ մուտացիաների հայտնաբերման շնորհիվ։
Այս ուսումնասիրությունը և այլ հարակից ուսումնասիրություններ հաստատում են, որ ctDNA-ի վրա հիմնված բազմակի ռեակտիվ ռեցիդիվ թեստավորումը I-III փուլի հաստ աղիքի քաղցկեղի կրկնության ամենակարևոր անկախ ռիսկի գործոնն է և կարող է օգտագործվել բուժման որոշումներ կայացնելու համար, ներառյալ օժանդակ թերապիայի «սրացումը» և «նվազեցումը»: Բազմակի ռեակտիվ ռեցիդիվը I-III փուլի հաստ աղիքի քաղցկեղի վիրահատությունից հետո կրկնության ամենակարևոր անկախ ռիսկի գործոնն է:
Միզասեռական ռինիտի (ՄՌՌ) ոլորտը արագ զարգանում է՝ մի շարք նորարարական, բարձր զգայուն և յուրահատուկ հետազոտություններով, որոնք հիմնված են էպիգենետիկայի (ԴՆԹ մեթիլացում և ֆրագմենտոմիկա) և գենոմիկայի (գերխորը թիրախային հաջորդականացում կամ ամբողջ գենոմի հաջորդականացում) վրա: Մենք ակնկալում ենք, որ ColonAiQ®-ը կշարունակի կազմակերպել լայնածավալ կլինիկական հետազոտություններ և կարող է դառնալ ՄՌՌ թեստավորման նոր ցուցիչ, որը համատեղում է մատչելիությունը, բարձր արդյունավետությունը և մատչելիությունը և կարող է լայնորեն կիրառվել առօրյա կլինիկական պրակտիկայում:
Հղումներ
[1] Մո Ս, Ե Լ, Վանգ Դ, Հան Լ, Չժոու Ս, Վանգ Հ, Դայ Վ, Վանգ Յ, Լուո Վ, Վանգ Ռ, Շու Յ, Ցայ Ս, Լյու Ռ, Վանգ Զ, Ցայ Գ. Մոլեկուլային մնացորդային հիվանդության վաղ հայտնաբերում և ռիսկի շերտավորում I-ից III փուլի հաստ աղիքի քաղցկեղի համար՝ շրջանառվող ուռուցքի ԴՆԹ մեթիլացման միջոցով: JAMA Oncol. 2023 ապրիլի 20:
[2] «Հաստ աղիքի քաղցկեղի բեռը Չինաստանի բնակչության շրջանում. փոխվե՞լ է այն վերջին տարիներին», Չինական համաճարակաբանության հանդես, հատոր 41, թիվ 10, 2020 թվականի հոկտեմբեր։
[3] Տարազոնա Ն, Ջիմենո-Վալիենտե Ֆ, Գամբարդելլա Վ և այլք։ Շրջանառվող ուռուցքի ԴՆԹ-ի հաջորդ սերնդի թիրախային հաջորդականացում՝ տեղայնացված հաստ աղիքի քաղցկեղի դեպքում նվազագույն մնացորդային հիվանդության հետևման համար։ Ann Oncol. Նոյեմբերի 1, 2019;30(11):1804-1812։
[4] Թայեբ Ջ., Անդրե Թ., Օկլին Ե. Ոչ մետաստատիկ հաստ աղիքի քաղցկեղի օժանդակ թերապիայի կատարելագործում, նոր չափանիշներ և հեռանկարներ: Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11: